PNAS：男性避孕药新突破，非激素，且安全可逆_研究进展_最新资讯

据统计，在全球范围内，意外怀孕率高达50%。目前可用的避孕方法中，主要是针对女性，男性可选择的避孕/节育选择很少，只有避孕套和输精管结扎术。但避孕套是一次性的，而且容易避孕失败。而输精管结扎术，虽然有时候可以逆转，但逆转手术费昂贵且不一定能成功，所以几乎可以认为这是一种永久性绝育方式。

几十年来，科学家们一直致力于开发出有效的男性避孕药，但至今仍未获成功。目前在进行临床试验的男性避孕药基本都是激素类药物，针对雄性激素睾酮，这些激素类男性避孕药药效很好，但会导致体重增加、抑郁、低密度脂蛋白胆固醇水平增加等副作用。

因此，需要找到新的、安全且可逆的男性避孕方法，但由于精子发育过程非常复杂，研究人员一直难以确定该过程中哪些部分可以安全有效地进行干预。

2024年2月20日，索尔克研究所 Ronald Evans 团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为：Targeting nuclear receptor corepressors for reversible male contraception 的研究论文【1】。

该研究发现，抑制SMRT-维A酸受体-HDAC复合物活性，即可中断精子发生，且这一过程是非激素的、可逆的。该研究进一步证明，使用现有药物组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可以干扰这种蛋白复合物的功能，从而不影响性欲的情况下中断精子的产生，更重要的是，该方法是非激素的，且可逆。

论文通讯作者 Ronald Evans 教授表示，该方法非常精妙，这使其成为一种有前途的候选男性避孕药物，我们希望很快看到它在人体临床试验中的进展。

男性每天都在源源不断地产生新的精子，为了做到这一点，睾丸中的精子干细胞不断地自我复制，直到一个信号告诉它们是时候变成精子了——这个过程被称为精子发生，这个信号以维生素A的中间代谢产物维A酸（也叫视黄酸）的形式出现。维A酸与细胞中的维A酸受体结合，进而启动了一个复杂的遗传程序，将精子干细胞变成成熟精子。

在这项研究中，研究团队发现，要想实现上述过程，维A酸受体必须与一种名为SMRT的蛋白质结合，然后，SMRT招募组蛋白去乙酰化酶（HDAC），这种蛋白质复合物继续同步产生精子的基因表达。

之前有研究团队尝试通过直接阻断维A酸或其受体来阻止精子产生。但维A酸对多个器官系统都很重要，因此在全身范围内的阻断可能会导致各种副作用。这也是许多之前的研究和试验最终未能产生可用的药物的原因。因此，在这项最新研究中，研究团队尝试通过调节维A酸下游分子，以产生更具针对性地中断精子产生的效果。

研究团队首先观察了之前在实验室中开发的一组基因工程小鼠，其SMRT蛋白发生了突变，无法再与维A酸受体结合。没有这种SMRT-维A酸受体相互作用，小鼠无法产生成熟精子，它们表现出正常的雄激素水平和交配行为，这表明它们的交配欲望没有受到影响。

为了进一步确认是否可以通过药物干预实现上述基因工程小鼠中观察到的效果，研究团队使用MS-275治疗正常小鼠，这是一种口服HDAC抑制剂，已被FDA批准用于人体临床试验。结果显示，MS-275通过阻断SMRT-维A酸受体-HDAC复合物的活性，从而成功中止了精子的产生，且没有产生明显副作用。此外，停药后60天内，小鼠的生育能力会完全恢复，其所有后续后代发育健康。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂可阻断小鼠精子发生

研究团队表示，该研究提出的抑制维A酸下游分子的策略是实现这种可逆性避孕的关键。他们把维A酸和精子产生相关基因想象成华尔兹中的两位舞者，他们的节奏和步伐需要相互协调才能跳舞。但如果你让他们的步伐失调，整个舞蹈就会分崩离析。在这种情况下，HDAC抑制剂导致基因的“步伐失调”，进而停止了精子生成的“舞蹈”。而去除HDAC抑制剂，就能让他们重新恢复节奏和步伐，让精子的产生回到正常水平。

更重要的是，这种药物不会损害精子干细胞或其基因组的完整性，当药物存在时，精子干细胞只是继续以干细胞的形式再生，当药物被移除后，精子干细胞能够恢复分化为成熟精子的能力。

相关研究

2021年2月，美国内华达大学闫威教授联合广东省计划生育专科医院唐运革、秦卫兵团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates 的研究论文【2】。

该研究发现并证实，传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮（Triptonide）是一种口服、非激素的、高效男性避孕药，停药后数周即可恢复，且未发现明显的系统毒性副作用。这项研究为非激素类男性避孕提供了新型候选药物。但需要指出的是，该候选药物通过导致精子畸形来实现避孕，需要服药几周时间才会起效，停药后也需要几周时间才能恢复。